安政三年 （1856年）。德川家族由十三代将军 德川家定 （ 北村一辉 饰）掌政，大奥总管事亦换上泷山夫人 （ 浅野优子 饰）。岛津敬子 （ 菅野美穗 饰）受藩主岛津斋彬 （ 本田博太郎 饰）嫁予将军家定。敬子被迫与相爱的年轻藩士东乡克显 （ 原田龙二 饰）分离。敬子进入大奥，改名为笃子，成为将军大人的御台所 （正室）。笃子未能适应大奥生活，与泷山夫人之间的矛盾逐渐激烈化。泷山对家定的男女之事都横加干涉，而且她憎恨家定所有的正室夫人，还不惜毒杀笃子。事件被笃子贴身侍女阿满 （ 池胁千鹤 饰）揭发后，消息传到了江户萨摩藩的官邸，藩主岛津斋彬却推说是避免引起夺嫡之争，东乡克显却非常担心笃子的安危。江户城大火，原来是克显的计谋，希望乘乱救出笃子，同时也是一次反幕行动。笃子感到又再被政治利用。家定患有胃肿瘤，与此同时，笃子收到克显送来的逃走地图，不禁信念动摇。家定病逝，克显欲乘着大奥混乱带走笃子，却被笃子拒绝。安政五年，笃子削发后，称为 天璋院。留在大奥的阿满晋升为中葛，取得了独立管理女中们的权利。政治婚姻再一次在大奥上演。将军德川家茂 （ 葛山信吾 饰）和天皇的女儿和宫 （ 安达佑实 饰）成亲。一如既往，和宫不屈服于大奥的规定下，与家茂的生母—— 实成院 （ 野际阳子 饰）争锋相对。另一方面，阿满请泷山再次出任大奥总管事一职，实成院顿感无趣。和宫被诊出产子会有困难。家茂除了应付实成院为他挑选侧室的事之外，还要应付倒幕运动。虽然如此，他跟和宫恩爱非常。初岛的丑闻，泷山受到牵连，被赶下台。在如是寺遇上貌似家定的柳丈僧人 （ 北村一辉 饰），两人发展不寻常的关系。大奥发生灵异事件，似是象征大奥走向灭亡。倒幕势力扩张，泷山和实成院为家茂出征争吵不休。家茂出征，在酷暑中病逝，从此，和宫落发改称为“静宽院”。十五代将军的 德川庆喜忙于公务，大奥成了只有女人的地方，渐渐地与外面世界隔绝。庆应三年 （1867年），庆喜执行大政奉还，把权力从德川幕府交还给朝廷。伏见、鸟羽之战，幕府军惨败。大奥面临终结，开城之日，和宫回到京都，实成院也寄身于当初出家的地方。笃子和泷山慨叹两人争斗半生 。